新型冠状病毒感染COVID19合并

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前言

新型冠状病毒感染（COVID-19）是一类新发现的传染性疾病，已经在全球范围流行蔓延。COVID-19由SARS-CoV-2病毒感染引起，以血管紧张素转换酶II（ACE2）作为受体。COVID-19以呼吸系统病变为主，同时可累及肾脏、肝脏、心脏、血液等多系统和器官。本病主要通过呼吸道飞沫、直接接触传播，封闭环境下有气溶胶传播可能，粪便和尿可能对环境污染，其潜伏期一般为1~14天（通常为3~7天）。本病在人群中普遍易感，慢性肾脏病尤其是透析患者也是潜在的易感人群。约16%~20%的COVID-19患者临床表现为危重症。肾脏受累多表现为急性肾损伤（AKI）和蛋白尿，发生肾损伤对COVID-19患者的不良预后有重要影响。

一

新型冠状病毒导致肾损伤的发生机制

肾脏受累的确切机制尚不完全清楚，可能的发生机制包括：1.病毒直接介导：病毒的器官靶向性损伤取决于与受体结合蛋白的结合能力。SARS-CoV-2属冠状病毒，已知其功能性受体-血管紧张素转换酶2（ACE2）在近端肾小管上皮细胞高水平表达，肾小球足细胞也有ACE2表达。采用冷冻电镜技术发现，SARS-CoV-2病毒S蛋白为三聚体构架，每个单体均有受体结合位点，其与ACE2的结合力是SARS病毒的10~20倍，提示肾脏可能也是新冠病毒主要攻击靶点。2.免疫激活介导：研究表明COVID-19患者体内TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α等细胞因子水平明显升高，进一步可引起全身性炎症反应风暴、血流动力学紊乱和微循环障碍，最终导致包括肾脏在内的多脏器功能障碍综合征（MODS）。3.其他因素：重症和危重症COVID-19患者常有低氧血症、低血压、容量不足、电解质和酸碱代谢紊乱等情况，如高龄、合并心功能不全、糖尿病、高血压、CKD等基础疾病，极易出现肾损伤。此外，应用抗病毒药物、抗生素、造影剂等药物，行机械通气等亦可导致或促进肾损伤。

二

临床诊断

（一）临床表现COVID-19以急性间质性肺炎、ARDS为主要表现，有发热、干咳、肌肉酸痛、乏力、流涕、咳嗽、呼吸急促和腹泻等症状，同时可累及心脏、肝脏、肾脏及血液系统等。COVID-19引起的肾脏损害以肾小管损伤为主，约3%住院COVID-19患者出现不同程度的蛋白尿，患有基础慢性肾脏疾病患者可出现大量蛋白尿，血尿少见。0.5%~10%患者出现AKI，老年患者（≥60岁）是合并AKI的高危人群，表现为血清肌酐和尿素氮升高，尿量减少的患者较少见。合并AKI可以独立存在，也可以是MODS的常见症候群之一。有7～9%的AKI患者病情危重，需接受CRRT治疗。ICU重症AKI患者接受CRRT的比例高达23%。合并AKI的患者进展为重症的风险显著增高，是导致死亡的重要危险因素。（二）肾脏影像学检查（1）肾脏CT扫描：COVID-19合并肾损伤患者CT值低于正常肾脏CT值（35HU），可能与肾组织炎症和水肿等病理改变有关。（2）肾脏超声检查：有助于鉴别AKI的病因。通常表现为肾脏体积正常或增大。目前尚无COVID-19合并AKI的超声影像学改变的资料总结。（三）实验室检查1.病毒核酸检测：疑似病例行痰液、咽拭子、下呼吸道分泌物等标本的实时荧光RT-PCR或/和NGS方法检测SARS-CoV-2病毒。血液标本检测病毒核酸或IgM、IgG抗体。有消化道症状患者可行肛拭检测，尿液标本的检测还有争议。2.血常规：早期外周血白细胞总数正常或减低，淋巴细胞计数减少是重要特征表现。重症可见血小板减少。3.炎症和感染标志物：多见CRP和血沉升高，降钙素原正常。重症患者出现炎症风暴，铁蛋白、细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α等）进行性升高。4.尿液检查：可表现为尿蛋白阳性，少部分患者出现大量蛋白尿。可见血尿。5.肾功能检查：AKI患者血肌酐升高，尿素氮升高，eGFR下降。6.血生化及其他检查：部分出现乳酸脱氢酶、肝酶、肌酸磷酸激酶和肌红蛋白增高。7.凝血检查：重症患者PT延长，D二聚体升高。8.肾脏病理：光镜下，以急性肾小管间质病变为主。肾小管上皮细胞空泡变性、脱落、基底膜裸露，可见透明管型和病毒包涵体；肾间质淋巴细胞浸润，主要为CD4+T淋巴细胞、CD68+巨噬细胞和CD56+NK细胞。肾小球囊腔内可见蛋白渗出物。可见微血栓和间质灶性纤维化。免疫组化见补体C5b-9在肾小管上皮细胞沉积。肾小管上皮细胞有病毒核壳蛋白（NP）抗原以及血管紧张素转换酶-2（ACE2）表达。（四）诊断1.COVID-19诊断标准：参照国家卫生健康委员会颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第七版）》。主要依据为临床表现、流行病学因素、影像学以及实验室检查（包括血常规、胸部CT、病毒核酸及血清学抗体等）。2.合并肾损伤：应常规动态检测尿常规和肾功能。新发尿检异常（蛋白尿）或/和肾功能损害即可诊断。3.AKI诊断：参照KDIGO指南，根据血清肌酐升高或尿量减少进行诊断和分级，即48小时内血肌酐升高超过26.5μmol/L；或肌酐升高超过基线1.5倍（确认或推测7天内发生）；或尿量0.5ml/（kg.h），且持续6小时以上。

三

药物治疗

（一）抗病毒药物1.a-干扰素：成人每次万U或相当剂量，加入灭菌注射用水2ml，每日2次雾化吸入，肾功能不全患者无需减量。2.洛匹那韦/利托那韦：是一种组合的蛋白酶抑制剂。重型或危重型，发病10天内使用，成人mg/50mg/粒，每次2粒，每日2次，疗程不超过10天~2周。肾功能不全患者、血液透析或腹膜透析患者无需调整剂量。但最近发表的随机对照、开放标签临床研究发现，洛匹那韦/利托那韦治疗未改善重症成人患者临床症状和28天死亡率。3.利巴韦林：与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人mg/次，每日2至3次静脉输注，疗程不超过10天。有心脏病史或明显心脏病症状患者不可使用。肌酐清除率50mL/min不推荐使用。4.磷酸氯喹与硫酸羟氯喹：18岁~65岁成人，体重大于50kg者磷酸氯喹每次mg、每日2次，疗程7天；体重小于50kg者，第一、二天每次mg，每日2次，第3至第7天每次mg，每日1次。肝肾功能不全患者慎用。患有心脏病者禁用。需定期进行眼部检查。5.阿比多尔：成人mg，每日3次，疗程不超过10天。严重肾功能不全者慎用。6.瑞德西韦：是一种新型核苷酸类似物，可抑制SARS-CoV-2、SARS和MERS-CoV活性,。美国有成功应用的个案报道。瑞德西韦治疗COVID-19的临床研究（NCT;NCT）正在进行，研究结果将于年4月公布。7.不建议同时使用3种以上抗病毒药物，孕产妇注意选择对胎儿影响较小的药物或终止妊娠后再治疗。重症患者合并继发细菌感染，应积极行病原体监测，进行针对性的抗感染治疗。（二）糖皮质激素COVID-19合并肾损伤使用糖皮质激素目前没有循证医学证据，总体从严掌握，可在关键节点上短疗程应用，剂量应结合病情特点，及时进行疗效评价同时注意监测不良反应。较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会延缓对病毒的清除。轻症患者不主张使用激素。对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的重症和危重症患者，可以考虑使用甲强龙40mgq12h或q8h，连用3天；若有效，可减半剂量继续用2～3天，予以短期治疗。无效应及时停药。应注意监测有无继发感染。肾损伤患者需监测尿量、血肌酐等恢复情况。使用前应分析患者有无激素使用禁忌证。缓解期患者：持续