CRRT在脓毒症中的临床应用

引言

脓毒症可以导致AKI、ARDS甚至MODS，脓毒症的高死亡率促进各种临床研究和机制研究。在美国，每年也有超过40万例脓毒症患者，且死亡率超过30%。采用CRRT治疗，不仅仅局限于减轻炎症反应的作用，同时可以稳定血流动力学、调节代谢、为脓毒症患者提供充分的进行完全胃肠外营养所需要的液体“空间”。现就对脓毒症患者行CRRT治疗的最新研究和临床实践进行综述，为脓毒症的临床治疗提供理论依据。

“败血症”一词最初是由希波克拉底在医学文献中介绍的，用于描述由于结肠有害产物引起中毒而导致的疾病。现如今脓毒症被定义为宿主对感染反应调节不良而引起危及生命的器官功能障碍。脓毒症时机体在多种细菌产物的诱导下，产生多种炎性介质，如TNF-α和IL-1等，随之会产生IL-6、IL-8等，炎症介质堆积诱发机体产生炎症反应，随着机体炎症反应失代偿，会导致血流动力学稳定、低氧血症、免疫过度或低下，最终出现严重的多器官功能障碍综合征（MODS）及患者死亡。

革兰氏阴性菌释放的内毒素和内源性内毒素进入血液循环是启发脓毒症的主要毒素。Toll样受体4（TLR4）是天然免疫系统识别病源微生物的主要受体，它主要介导革兰氏阴性菌感染LPS（脂多糖）的信号转导，产生一系列免疫应答。TLR4作为一种跨膜受体，通过跨膜结构将病原相关分子刺激信号导入细胞内，启动细胞免疫和炎症反应，在脓毒症的病理生理发展中具有重要作用。如何去除炎症介质及调控机体促炎性反应、改善内环境，成为治疗脓毒症至关重要的问题。

20世纪60年代Scrihnet等首次提出血液净化治疗的理念。血液净化治疗早期主要用于肾脏疾病的治疗，如急慢性肾脏衰竭。近几年，该治疗也广泛应用于包括全身炎症反应综合征（SIRS）、急性失代偿性心力衰竭（ADHF）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、重症急性胰腺炎（SAP）、水、电解质平衡紊乱、挤压综合征和横纹肌溶解综合征（RM）、肝功能衰竭（HF）、中毒等疾病在内的非肾脏性疾病。

有学者提出CRRT可以为横纹肌溶解的患者提供一些益处。RicciZ等观察到CRRT可以为高分解代谢及液体超负荷的病人在治疗的同时还可以提供稳定的血流动力学，提出了一个新的理念：“体外净化治疗能否对全身不同器官系统产生积极影响”，结论是血液净化治疗不仅仅是针对单一器官的改善重要的是对全身多器官的支持治疗。

血液净化技术可以从循环中清除大量炎症介质，包括促炎细胞因子、补体激活产物以及花生四烯酸代谢产物等，达到了减轻全身炎症反应的目的，从而降低心、脑、肺、肾等重要脏器的损害程度。一项通过对接受CRRT治疗的脓毒症患者的血清HMGB1的研究发现，血液净化治疗可以有效减少血清HMGB1水平，并促进尿液中HMGB1的排泄，进而改善脓毒症的预后。

目前用于进行肾脏替代治疗（RRT）的主要模式包括：间断性血液透析（IHD）、连续肾脏替代治疗（CRRT）、杂合式肾脏替代治疗（HRRT）、腹膜透析（PD）和人工肾。与间歇性血液透析相比，在患有急性肾损伤的危重患者中开始连续肾脏替代治疗与慢性透析发生率较低可能相关。

连续性肾脏替代治疗（CRRT）的主要原理是模拟肾小球滤过作用，将机体内多余的水分和溶质采用对流转运的方式排出体外从而达到血液净化的目的，血液滤过时又需要补充一部分的置换液入血以弥补血浆中被滤出的水分和溶质。置换液输入的途径有前稀释和后稀释两种方式，前稀释是置换液的输入点滤器前的动脉管路，所以具有稳定的滤过率，高溶质转运率，但低清除率的特点，置换液用量需增加15%。而后稀释是置换液在滤器后静脉管路输入，提高了溶质的清除率，但具有容易凝血的缺点。因此，当血细胞比容大于0.45时是%后稀释法的禁忌症。

欧洲国家因具备良好的血管条件，已使用后稀释法居多，而以日本为代表的亚洲国家则以前稀释治疗模式最常见。置换液前稀释和后稀释两种输入途径具有各自的特点，对血液滤过的效果也具有一定程度不同的影响，导致置换液选用不同的输注途径也一直是研究的热点。

CRRT已被众多临床医生应用在脓毒症的治疗中，而且在儿童、老年人中的疗效也很明确。年日本重症监护学会血液净化协会对名接受血液净化治疗的患者调查发现在进行的次血液净化治疗中，CRRT为最常用的血液净化模式（占57.9%），急性肾损伤、多器官功能障碍以及对脓毒症的治疗CRRT也最常用。对中国53家医院的儿科重症监护病房通过调查问卷发现连续血液净化治疗在儿童中的应用也很显著，也同样广泛应用于小儿脓毒症的治疗。

对脓毒症患儿的另一个研究也肯定了CRRT的积极作用，可以改善氧合，稳定血流动力学，在疾病早期接受血液净化治疗的儿童有益于提高存活率。ParkJY等人的多中心前瞻性队列研究提出对老年急性肾损伤的患者提早使用CRRT对预后及生存率同样有好处，他们将名年龄大于等于65岁老年患者，根据CRRT开始前6小时尿量的中位数将入组患者分为两组，比较两组患者总体存活率、CRRT持续时间和住院时间。结果尽早开始CRRT治疗组总体存活率、住院时间（26.7对39.1天，P=0.04）都较另一组有改善。

不同的研究结果都认为早期肾脏替代治疗可以降低患者晚期的病死率，但文献中很少有证据可以准确地确定RRT最适合的治疗时机。但不可否认的是血液净化治疗的迅猛发展，为临床多种疾病甚至疑难病例的救治提供了不可缺少的支持治疗。

脓毒症的早期诊断和早期治疗对脓毒症的预后至关重要，近年来一些新理论证实了炎性介质在脓毒症发病机制中的关键性作用，同时为CRRT在脓毒症中的应用提供了重要的理论依据。但不应仅仅根据炎症介质的浓度作为CRRT治疗时机的选择，血流动力状态、呼吸情况、酸碱平衡参数等指标的不良趋势均应作为评估CRRT治疗开始的触发点。与此同时也有一些观点认为脓毒症是一种复杂的临床综合症，缺乏特定的治疗方法，去除常见的促炎细胞因子并不能完全解释血液净化对脓毒症的影响。各种新观点为CRRT对脓毒症的治疗提供了新思路，是未来脓毒症治疗的重要进展。