急性胰腺炎抗菌药物治疗研究进展

急性胰腺炎（AP）是多种病因导致胰腺组织自身消化引起的胰腺水肿、出血及坏死等炎性损伤，临床上以急性上腹痛以及淀粉酶或脂肪酶升高为特点，分为轻度急性胰腺炎（MAP）、中度重症急性胰腺炎（MSAP）和重症急性胰腺炎（SAP）。AP的年发病率为（5～80）/10万，总病死率为10%～15%。超过2/3的AP患者可在发病1周内恢复，约1/3的患者可能出现局部和（或）多系统的并发症，病死率高达10%～30%。

AP发生后，在胰腺周围的局部感染性并发症被称为继发性胰腺感染，主要包括感染性胰腺坏死、胰周脓肿和假性胰腺囊肿伴感染3种类型。在AP死亡患者中，约70%的患者发生了胰腺坏死。AP起病初期通常为非感染性炎症引起的全身炎症反应综合征（SIRS），随着病情的进展可发展为胰腺坏死感染，进而诱发或加重多器官功能衰竭（MOF），从而导致患者死亡，是目前SAP后期最常见的死亡原因。李广阔等观察了60例发生继发性胰腺感染的SAP患者的预后，发现继发性胰腺感染的实质是肠源性感染，且严重影响了SAP患者的预后，现有治疗措施难以有效阻止肠源性感染的发生，需要寻找新型防治策略以弥补不足。目前相关研究的热点与难点主要集中在：是否早期使用抗菌药物防治胰腺感染的发生，如何早期鉴别胰腺感染，如何选择抗菌药物治疗时机。尽管多个版本的AP治疗指南均不建议预防性使用抗菌药物，但临床实践中对该建议的依从性并不高，且不断有临床研究探讨这一问题，现对相关研究现状进行综述。

1胰腺感染的发生机制

SAP的发展包括两个阶段，早期阶段一般指发病14d内，其特征为SIRS，是由炎性介质大量释放入血引起，可导致心、肺、肾等重要器官功能不全。随着重症医学的发展，胰腺炎早期SIRS患者的结局有所改善，但仍有部分坏死性胰腺炎患者发展为胰腺坏死感染。感染通常发生在AP发病后2～3周，发生率占坏死性胰腺炎的40%～70%，感染风险的高低与胰腺的坏死程度有关，这类患者具有预后不良、病死率高的特点。

有证据指出，80%的AP患者死亡是由坏死胰腺的继发性感染引起。到目前为止，针对胰腺炎继发细菌感染的发病机制仍存在争议：有研究者认为，病原体主要来自肠道细菌移位，通过血液播散及胆道系统到达胰腺，也可以由十二指肠上升并通过主胰管到达胰腺；也有学者认为，细菌可直接透过结肠壁，从淋巴管到达胰腺。不论感染的途径如何，感染菌群多被认为是胃肠道革兰阴性（G-）菌（大肠杆菌、假单胞菌、变形杆菌、克雷伯杆菌）。

2AP治疗中抗菌药物使用现状

在过去20年间，关于AP的管理指南已推出多个版本，并提出了一系列关于抗菌药物使用的建议。年在国际胰腺协会（IAP）和美国胰腺协会（APA）的联合会议上，对抗菌药物预防胰腺感染的证据进行了全面、多步、重新评估。评估采取多学科小组审查的形式，最终产生了国际适用的指导建议：不建议静脉使用抗菌药物用于预防AP的感染性并发症。但目前仍有许多研究报道，早期预防性使用抗菌药物对AP的预后有益。

年Baltatzis等对给予AP患者使用抗菌药物的情况进行了评估，他们在全球范围内（包括英国、日本、德国、北美等国家）对符合要求的临床医生进行了自愿形式的问卷调查，得出的结论是：在全球范围内，普遍应用抗菌药物预防和治疗AP的感染性并发症。同时指出，早期将抗菌药物作为预防措施是受访医生普遍采用的方法，这一现象覆盖了全球医疗体系。该研究还显示，抗菌药物的使用不仅局限于出现发热或胰腺坏死等适应证时，有一部分医生还会在MAP患者中使用抗菌药物。

Baltatzis等在另一篇报道中对年10月至年10医院收治医院医院的AP患者进行分析，结果表明，在治疗SAP时，存在大量使用抗菌药物的现象，且该现象也存在于MAP的治疗过程中。

由于AP合并胰腺坏死感染时可导致病死率升高，因此医生在治疗AP的临床实践中，并未完全遵照指南中提出的“严格使用抗菌药物”这一建议。究其原因，可能与AP的感染性指标缺乏特异性有关。临床上，SIRS及细菌感染均可出现发热和心动过速等非典型临床症状及体征，实验室检查指标中白细胞计数（WBC）、C-反应蛋白（CRP）和降钙素原（PCT）的变化与上述两种情况均有关，而且感染与SIRS可以共存。这无疑增加了无菌性胰腺坏死与胰腺感染的鉴别难度。因此，在治疗AP时，无论轻度或重症胰腺炎，均有早期广泛使用大剂量、广谱、强效抗菌药物的临床案例发生。Riché等研究表明，最终出现感染性并发症的AP患者血清PCT和白细胞介素-6（IL-6）水平有早期升高趋势。有学者指出，通过影像学技术引导的细针抽吸可帮助鉴别感染及非感染性炎症。超声引导的细针抽吸及细胞学检查在诊断胰腺感染性坏死方面具有安全、迅速、准确等优势。

当患者出现发热、心率增快、WBC和CRP升高等情况时，超声引导下细针抽吸及细胞学检查可以确定患者是否为坏死胰腺的细菌感染，并可以进行细菌学培养及药敏试验，从而指导抗菌药物治疗。同样，国内唐艳等认为：在SAP早期，即使存在严重的SIRS，若辅助PCT监测，仍能指导鉴别是无菌性急性反应还是胰腺坏死感染所致，从而避免长期使用广谱抗菌药物继发真菌感染、细菌耐药、增加医疗费用等不良效应。

3抗菌药物的治疗时机

虽然诸多指南对AP尤其是MAP的抗菌药物使用做出了明确规定：不建议使用抗菌药物。但仍有许多研究探讨了AP是否具有使用抗菌药物治疗的指征，尤其是在发病早期，研究内容包括给药途径、用药疗程、剂量和药物选择。年Ukai团队对6项随机对照研究结果进行了荟萃分析，评价对象是急性坏死性胰腺炎患者在发病72h内进行抗菌药物治疗的研究方案，未对延迟或不确定抗菌药物使用时间的方案进行评价。结果显示，早期预防性使用抗菌药物可显著降低病死率和坏死性胰腺感染的发生率。同年，Lim等对9项随机对照研究和2项队列研究进行了荟萃分析，这11项研究的纳入标准为比较急性坏死性胰腺炎（通过CT扫描证实）患者预防性使用抗菌药物与安慰剂对感染性胰腺坏死发生率和病死率的影响。共包含例患者，研究的目的主要是探讨AP预防性使用抗菌药物的必要性。该荟萃分析将11项研究分为3组，第1组为所有研究，第2组为随机对照研究，第3组为队列研究。对所有研究的总体分析结果显示：预防性使用抗菌药物患者与未使用抗菌药物患者的感染性胰腺坏死发生率差异无统计学意义〔相对危险度（RR）＝0.74，95%可信区间（95%CI）＝0.51～1.07，P＝0.10〕；但预防性使用抗菌药物患者病死率较未使用抗菌药物者显著降低（RR＝0.66，95%CI＝0.46～0.95，P＝0.02）。

对随机对照研究的分析结果显示：预防性使用抗菌药物患者与未使用抗菌药物患者的感染性胰腺坏死发生率差异无统计学意义（RR＝0.83，95%CI＝0.62～1.12，P＝0.22），病死率差异也无统计学意义（RR＝0.75，95%CI＝0.47～1.20，P＝0.24）。对队列研究的分析结果显示：与未使用抗菌药物患者相比，预防性使用抗菌药物并未显著降低患者感染性胰腺坏死的发生率（RR＝0.64，95%CI＝0.17～2.43，P＝0.51）；但抗菌药物的使用可使患者病死率较未使用抗菌药物者降低约50%（RR＝0.55，95%CI＝0.32～0.96，P＝0.04）。总体分析结果显示：在胰腺坏死发生率方面，3组分析中组间比较差异均无统计学意义；而在改善病死率方面，第1组和第3组分析结果提示使用抗菌药物可以降低总体病死率；对于胰腺外感染，第1组和第2组分析结果提示早期使用抗菌药物可明显减少胰腺外感染的发生。3组分析的组间比较中，真菌感染、手术干预率等差异无统计学意义。因此，该荟萃分析提示，抗菌药物预防性治疗AP并不能降低胰腺坏死发生率，但可明显减少胰腺外感染的发生，降低总体病死率。

动物实验也同样在研究这一课题。Seifert等对感染坏死性胰腺炎小鼠的抗菌药物治疗进行了分析研究。他们建立了无菌性坏死性胰腺炎和感染性坏死性胰腺炎的小鼠模型，在给药结束24h后处死动物，检测血清中淀粉酶、脂肪酶、天冬氨酸转氨酶（AST）、IL-6、白蛋白等指标，并对胰腺、肝脏、脾脏、肾脏、肺脏等器官进行组织学分析，观察SIRS的迹象。结果显示：莫西沙星能显著降低坏死性胰腺感染小鼠体内胰腺裂解物中的细菌数，对胰腺组织学或肺损伤无明显改善；同时莫西沙星在全身免疫活化、低血糖和血清AST升高等方面可发挥良性作用。因此得出结论：莫西沙星在小鼠急性感染性坏死性胰腺炎中的初始抗菌药物治疗对胰腺病理学或肺损伤无有益的影响，但可减少AP感染性坏死引起的其他系统并发症的发生。

然而，年Mandal等进行了一项病例对照研究，通过对72h内出现腹痛症状的AP患者进行CT检查，比较了MAP和MSAP患者预防性使用抗菌药物与未使用抗菌药物的疗效，而SAP或者已具有胰腺内外感染的患者未纳入研究，因为他们认为，对于SAP或已存在感染的胰腺炎患者，如不进行抗菌药物治疗会引起严重后果。该研究纳入的患者均来自尼泊尔BIR医院的住院患者或重症医学科患者。根据公式计算出样本量为76例，将这些患者分为两组，两组患者的性别、年龄、疾病严重程度、平均动脉压、重要器官功能等均相似。抗菌药物组静脉内给予环丙沙星mg、每日2次和甲硝唑mg、每日3次，当患者可以进食时，将抗菌药物改为口服药物。结果表明：MAP和MSAP患者预防性使用抗菌药物与住院时间缩短、早期口服喂养、胰腺或胰周感染均无关。

此外，有学者对抗菌药物种类选择进行了研究。Wittau等纳入了14项随机对照试验，共包括例患者，结果显示，抗菌药物在治疗SAP中对胰腺坏死发生率无明显影响，预防性使用抗菌药物与SAP的病死率无明显关系，同时与胰腺外感染、外科手术干预率亦无明显关系。因此，他们得出结论：没有证据支持SAP患者常规预防性使用抗菌药物。Occhionorelli等观察了6例患者（男性3例，女性3例；平均年龄62.53岁），影像学及临床表现均可诊断为急性坏死性胰腺炎，给予替加环素治疗并观察疗效。结果显示：6例患者无一例在住院期间接受手术，平均住院时间为44d。在6个月的随访中，所有患者均具有较好的临床反馈，1例患者重新入院接受肠瘘手术治疗，2例患者出院后3～6个月接受选择性胆囊切除术。分析指出，这些患者的治疗效果不仅归功于替加环素，也与胰腺穿刺抽液密不可分，尤其是当出现感染坏死性积液时，及时清除感染源可使患者更快恢复。

《国际脓毒症及脓毒性休克管理指南》中指出：对于非感染原因引起的严重炎症状态（如严重胰腺炎、烧伤），不推荐持续进行预防性全身抗菌药物治疗。

4抗菌药物的种类及给药途径

针对抗菌药物给药途径的研究不仅局限于静脉及口服等全身给药方法，因为有些抗菌药物在全身给药的情况下无法有效作用于胰腺，并且尚无有效的抗菌药物可以穿透无血液供应的坏死组织，这增加了抗菌药物治疗的难度。有报道指出，与青霉素、一代头孢菌素、氨基糖苷类和四环素等在AP治疗中无效的抗菌药物相比，亚胺培南、克林霉素、哌拉西林、氟喹诺酮及甲硝唑在感染性胰腺坏死中均具有足够的组织穿透和杀菌性能。美罗培南与亚胺培南具有同一广泛的抗菌谱，可用于预防AP的感染性并发症。基于上述原因，有学者认为，可通过胰腺局部给药途径进行抗感染治疗。González-López等对局部注射抗菌药物治疗感染性坏死性胰腺炎的效果进行了分析，通过检索文献等方式评估了导致胰腺感染的最常见病原菌、抗菌药物谱和最低抑菌浓度（MIC），对抗菌药物的物理化学性质进行了检测，并计算扩散系数，使用数学模型对胰腺组织中抗菌药物的有效浓度进行了估计，同时计算功效因子（EF）以评价抗菌药物溶液的稳定性，优化给药方案。结果表明，哌拉西林、万古霉素和甲硝唑在胰腺组织中可达到较高浓度，亚胺培南、头孢曲松、环丙沙星、庆大霉素、利奈唑胺和氯唑西林可达到中等浓度，替加环素为最低浓度（＜2mg/L）。当表面扩散区域为0.5cm时，哌拉西林和亚胺培南的EF最高，然而在更深距离处（如3.0cm处）和更长时间（超过24h），哌拉西林的EF比亚胺培南的EF减少更多。因此得出结论：抗菌药物局部治疗坏死性胰腺炎感染，可以用生理盐水作为溶剂在25℃下给药，亚胺培南在经验性局部治疗方面具有最好的理论结果；不推荐使用利奈唑胺和替加环素。

5结论

胰腺坏死感染可诱发或加重MOF，导致患者死亡，是目前SAP最常见的死亡原因，如何有效预防和控制感染的发生发展仍是临床工作中的难题。多版本临床指南中均不推荐抗菌药物预防性用于AP感染，但在临床实际工作中此项建议的依从性较差，近些年也有一部分研究提出预防性使用抗菌药物可使AP患者获益。因此，是否在治疗AP中预防性给予抗菌药物，以及如何确定给药时机以达到最佳药效，采用何种给药方法〔全身和（或）局部〕等仍需要更多的大规模临床研究给出答案。

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