维生素C对重症患者预后影响的Meta分析

　

作者：杜欣欣杨春波于湘友

中华危重病急救医学,,31(8):-.

维生素C又名抗坏血酸，是多种生物合成酶的辅助因子，参与体内儿茶酚胺、胶原蛋白等物质的生物合成和代谢，具有抗炎、抗氧化、预防线粒体功能障碍、保护血管功能、增强免疫等多种作用。维生素C缺乏可导致炎症反应加重、毛细血管渗漏、微循环障碍、氧化应激损伤、免疫功能障碍以及伤口愈合延迟，严重影响患者的预后[1]。体内能合成维生素C的动物在应激状态下内源性合成维生素C增加，维生素C更像是一种应激激素[2]。人类由于编码合成维生素C的L?-古洛糖酸内酯氧化酶（GULO）基因缺陷，无法合成维生素C。危重疾病如创伤、缺血/再灌注、脓毒症、脓毒性休克等可导致机体氧化应激和炎症反应增强，从而造成体内抗氧化成分大量消耗，加之摄入不足，重症患者常伴有维生素C缺乏，而这一状况又常被危重疾病本身所掩盖[3]。近年来，重症患者补充维生素（又称"代谢复苏"）成为重症医学热门且具有争议的话题。本研究通过Meta分析来评价维生素C对重症患者预后的影响，以期为维生素C在重症患者中的应用提供循证医学证据。01资料及方法

1.1　文献纳入标准：

①研究对象：重症加强治疗病房（ICU）成人患者或心脏外科手术患者；②干预措施：试验组应用维生素C，对照组应用安慰剂或其他治疗；③结局指标：包括病死率、ICU住院时间、总住院时间、心房颤动（房颤）发生率；④研究设计类型：随机对照试验（RCT）。

1.2　文献排除标准：

①综述、病例报告、会议论文摘要及评价分析等文献；②重复发表文献；③信息缺失或无法获取试验数据文献；④非中/英文文献。

1.3　检索策略：

以维生素C、抗坏血酸、抗氧化剂、重症患者、重症监护病房（ICU）、脓毒症、重症胰腺炎、心脏手术、冠脉搭桥、急性呼吸窘迫综合征、随机对照研究等为检索词，检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方医学数据库；以vitaminC、ascorbicacid、ascorbate、antioxidant、criticallyill、intensivecare、criticalcare、intensivecareunit、sepsis、septicshock、severeacutepancreatitis、postoperative、perioperative、cardiacsurgery、coronaryarterybypassgrafting、acuterespiratorydistresssyndrome、respiratoryfailure、randomizedcontrolledtrials（RCTs）、clinicaltrial等为检索词，使用MeSH主题词结合关键词的方法，检索PubMed、Springer、Embase、WebofScience、Cochrane等数据库；检索自建库至年5月关于维生素C用于重症患者的RCT，并通过纳入文献的参考文献进行引证检索。

1.4　文献资料提取：

由2名研究者独立进行文献筛选及质量评价并进行信息交换，如有分歧则通过讨论或通过第3位研究者协助解决。提取资料主要包括：①一般资料：文献标题、作者、研究地点、发表年限、患者疾病类型等；②结局指标：病死率、ICU住院时间、总住院时间、房颤发生率等。

1.5　研究方法质量学评价：

按照Cochrane系统评价手册5.2版推荐的方法对纳入文献进行质量评价，包括：①随机分配方案的产生；②分配方案隐藏；③试验过程中是否实施盲法；④结果评估时是否实施盲法；⑤是否对研究结果进行选择性报告；⑥资料完整性；⑦其他可能的偏倚来源。

1.6　统计学处理：

采用RevMan5.2软件进行Meta分析及发表偏倚评价。二分类资料以优势比（OR）、连续性资料以均数差（MD）表示，并获得各效应量的95%可信区间（95%CI）；?检验水准α＝0.05。文献异质性采用I?2检验分析，当I?%时，表示研究资料具有同质性，采用固定效应模型分析；当I?%时，表示研究资料具有异质性，采用随机效应模型进行分析。P0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图分析纳入文献是否存在发表偏倚。

02结果

2.1　纳入文献及特征：

初步检索获得文献1?篇，通过筛查最终纳入28篇文献[4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31]（图1），共纳入4?例患者，其中试验组2?例，对照组2?例。纳入研究基本特征见表1。

表1

维生素C对重症患者预后影响的Meta分析纳入研究的基本特征

图1

维生素C对重症患者预后影响Meta分析纳入文献的筛选流程

2.2　纳入文献质量评价：

28项研究均为RCT，临床资料均完整，21项研究[6,7,8,9,10,11,12,14,15,17,18,20,21,22,23,24,25,26,28,30,31]方法学中明确提出随机方案由计算机随机系统产生；8项研究[6,7,10,15,17,18,20,30]详细描述了分配隐藏实施办法；11项研究[5,6,7,9,15,17,18,21,25,30,31]在研究过程中使用了盲法；6项研究[6,7,9,17,26,30]在对结果评估时采用了盲法；其他偏倚来源不清楚。

2.3　Meta分析结果

2.3.1　病死率（图2，图3，图4）：

图2

维生素C对重症患者病死率影响的Meta分析

图3

维生素C对脓毒症/脓毒性休克患者病死率影响的Meta分析

图4

维生素C对急性胰腺炎患者病死率影响的Meta分析

19项研究[4,5,6,7,10,11,14,15,16,17,18,19,20,21,24,28,29,30,31]报告了应用维生素C对重症患者病死率的影响，各研究间具有同质性（I?2＝44%），采用固定效应模型分析显示，维生素C不能降低重症患者的病死率（OR＝0.90，95%CI＝0.75～1.08，P＝0.27）。根据患者疾病类型进行亚组分析，8项研究[5,14,15,16,19,21,29,31]报告了应用维生素C对脓毒症/脓毒性休克患者病死率的影响，各研究间具有同质性（I?2＝36%），采用固定效应模型分析显示，应用维生素C可降低脓毒症/脓毒性休克患者的病死率（OR＝0.65，95%CI＝0.43～0.99，P＝0.04）。3项研究[4,28,30]报告了应用维生素C对急性胰腺炎患者病死率的影响，各研究间具有同质性（I?2＝44%），采用固定效应模型分析显示，维生素C不能降低急性胰腺炎患者的病死率（OR＝2.01，95%CI＝0.53～7.56，P＝0.30）。

2.3.2　ICU住院时间（图5）：

图5

维生素C对重症患者ICU住院时间影响的Meta分析

纳入的28项研究中有14项[5,6,7,9,12,13,18,19,22,24,25,26,29,31]涉及维生素C对重症患者ICU住院时间的影响。各研究间存在同质性（I?2＝45%），采用固定效应模型分析显示，应用维生素C可缩短重症患者ICU住院时间（MD＝-0.23，95%CI＝-0.29～-0.16，P0.?01）。

2.3.3　总住院时间（图6）：

图6

维生素C对重症患者总住院时间影响的Meta分析

应用维生素C对重症患者总住院时间影响的研究有14项?[4,5,6,7,8,9,12,13,18,22,24,25,28,29]。各研究间存在异质性（I?2＝57%），采用随机效应模型分析显示，应用维生素C可减少重症患者总住院时间（MD＝-0.96，95%CI＝-1.21～-0.70，P0.?01）。

2.3.4　房颤发生率（图7）：

图7

维生素C对心脏外科手术患者术后心房颤动发生率影响的Meta分析

11项研究[7,8,9,11,12,13,22,23,24,25,27]报告了围手术期应用维生素C对心脏外科手术患者术后房颤发生率的影响。各研究间具有同质性（I?2＝43%），采用固定效应模型分析显示，围手术期应用维生素C可以降低心脏外科手术患者术后房颤发生率（OR＝0.43，95%CI＝0.34～0.54，P0.?01）。

2.3.5　发表偏倚（图8）：

图8

维生素C对重症患者病死率影响的Meta分析纳入文献的漏斗图

对涉及病死率文献绘制漏斗图显示，纳入文献的效应点基本呈"倒漏斗"形，且基本对称，提示纳入文献发表偏倚较小。

03讨论

当你该养精蓄锐时，不要着急出人头地；当你该刻苦努力时，别企图一鸣惊人；当你该磨砺心智时，别妄求突然开悟。你的基础打得越牢靠，你的过程走得越完整，你的努力坚持得越长久，你的成长才更容易发生质的飞跃。

重症患者常伴有维生素C缺乏。由于应激和炎症反应增强，机体产生大量活性氧，导致抗氧化成分快速消耗，从而使氧化应激和抗氧化防御平衡失调，进一步引起细胞损伤、内皮屏障功能破坏、多器官功能障碍等。Carr等[32]通过一项观察性研究发现，重症患者虽然每天接受推荐剂量的肠内或肠外营养，但仍有75%的重症患者血浆中维生素C水平异常低下。研究表明，较正常水平高30倍的摄入量才能使重症患者维生素C水平恢复至正常，这可能与炎症和应激增加了此类患者对维生素C的代谢需求有关[33]。维生素C是人体重要的抗氧化成分，具有抗氧化、抗炎、减轻缺血/再灌注损伤、免疫支持等作用。近年来，重症患者以补充维生素为主的代谢复苏受到越来越多的