急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征发病机制的

急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)是指患者在感染、有害物质吸入、放化疗的医源性肺损害、创伤、休克等多种非心源性致病因素作用下，引起了肺气体交换功能急剧下降，严重时表现为急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)，即临床表现为呼吸频速、窘迫、进行性低氧血症，影像学上表现为双肺渗出性病变或实变。目前，ALI的发病率及病死率仍然较高。据文献报道，ALI的病死率达到35%～40%。本文就ALI和ARDS发病机制的研究进展综述如下，拟为有效的临床治疗和药物研发提供参考。

1ALI和ARDS的定义及病因

随着ALI和ARDS临床和实验研究的进展，其定义也在不断更新。年欧美联席会议(American-EuropeanConsensusConference，AECC)制定了ALI和ARDS的诊断标准：急性起病；正位X线胸片检查示双肺浸润阴影；PaO2/FiO2≤39.9kPa；肺动脉嵌顿压(PAWP)≤2.kPa，或无左心房压力增高的证据，符合上述标准为ALI；当PaO2/FiO2≤26.6kPa时为ARDS。中华医学会危重症医学分会采用国际通用的方法，于年达成共识，规范了我国ALI和ARDS诊断和治疗并强调了发病的高危因素和临床症状。

年柏林定义对ARDS的诊断标准进行重新修订及补充相关资料，专家组首次采用共识讨论与经验评价相结合的方法，其中最重要的特征是基于氧合情况(PaO2/FiO2)将ARDS分为轻度(26.6kPaPaO2/FiO2≤39.9kPa)、中度(13.3kPaPaO2/FiO2≤26.6kPa)、重度(PaO2/FiO2≤13.3kPa)，以便更好地预测机械通气时间和ARDS病死率。引起ALI最常见的间接原因是革兰阴性细菌释放的细菌脂多糖LPS导致的败血症。可将ALI和ARDS病因分为直接性损伤和间接性损伤。直接性损伤的病因有严重肺部感染、SARS病毒、吸入性肺损伤(胃内容物、溺水、有毒气体)、肺挫伤、弥漫性肺炎等；间接性损伤病因包括脓毒症、弥散性血管内凝血、多发性损伤、大量输血、血液透析、体外循环、中毒、烧伤、重症胰腺炎、严重的非胸部创伤、肺栓塞以及妊娠并发症等。

2ALI和ARDS的流行病学资料

Rubenfeld等年的研究显示，美国的ALI和ARDS发病率为每年79/10万和59/10万。我国关于ALI和ARDS患者发病率及死亡率的报道不多，孙波等报道了年3月至年3月上海市12医院15个重症监护病房(ICU)年龄≥15岁的患者的ARDS住院病死率及90d病死率分别为68.5%和70.4%。葛庆岗等调查了年5月至年4月北京8医院ICU中ALI和ARDS患者的病因、病死率以及影响因素，其中ALI和ARDS的总病死率为52.0%。任志慧等回顾性调查中国医院重症医学科于年1月至年6月收治的ALI和ARDS患者的发病率、病死率等，调查结果显示患者中ALI和ARDS的发病率分别为10.2%(/)和6.8%(/)，病死率分别为11.3%和41.6%。

3ALI和ARDS的发病机制

ALI和ARDS的核心理论是炎症反应的失衡加重了上皮或内皮的损伤，从而导致富含蛋白质的水肿液进入肺泡。在ALI期间，肺泡上皮微血管的通透性增加将最终导致ARDS。ALI和ARDS在组织学上的特点是严重的急性炎症反应、肺泡上皮细胞的大量凋亡、肺泡-毛细血管通透性的深层增加和随后的纤维化形成。ALI的细胞病理学包括肺泡-毛细血管膜完整性的破坏、过多的中性粒细胞迁移、促进炎性细胞因子的产生和分泌。

3.1参与ALI和ARDS发病的炎症细胞

3.1.1中性粒细胞●

在ALI的早期阶段，中性粒细胞附着并聚集到肺毛细血管，然后迁移到肺泡腔被激活和释放细胞毒性物质(氧自由基、脂质介质和蛋白酶)，导致肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞损伤。ALI和ARDS时存在中性粒细胞凋亡延迟和内皮/上皮细胞凋亡增强，凋亡通路的调节失衡可能在ALI和ARDS发病过程中发挥重要作用。虽然中性粒细胞在ALI时对病原体抑制有着重要的作用，但过多的肺泡中性粒细胞聚集与肺泡毛细血管屏障的损伤有关。在传染性或非传染性的ALI中，中性粒细胞聚集在肺泡毛细血管边缘，此过程包括趋化因子受体相互作用和不同家族的内皮和上皮细胞黏附分子的衔接。

3.1.2巨噬细胞●

肺泡巨噬细胞是由单核细胞迁移至肺组织发育而成。主要分布在肺泡腔内，具有吞噬、分泌的功能。肺泡巨噬细胞在肺部炎症性疾病中，对维持组织的平衡和增加对外源性与内源性刺激的快速反应非常关键。它们是免疫反应的关键协调器且形成了消灭病原体的第一道防线，最终促进凋亡碎片的清除以消除炎症和修复组织。肺泡巨噬细胞同时也是多种炎症细胞因子的主要来源，如肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，它们在炎症中的作用至关重要。“渗出性”巨噬细胞的聚集被证明在与革兰氏阴性肺炎相关联的ALI时，通过释放抗炎白细胞介素-1受体拮抗剂(interleukin-1receptorantagonist，IL-1ra)而减弱肺泡上皮细胞的损伤。

3.2参与ALI和ARDS发病的凝血系统

ALI和ARDS的特点是在凝血与纤溶之间显著的不平衡。肺泡腔的纤维蛋白沉积是ALI和ARDS临床综合征的一个标志，其可能起因于炎症诱导的凝血级联激活和纤溶损伤。ALI时血管内凝血因子占优势超过了抗凝血因子，打破了维持血液流动性的平衡状态。相关研究表明，ALI时存在组织因子激活，蛋白C活性下降，1型纤溶酶原激活抑制剂(plasminogenactivatorinhibitor-1，PAI-1)水平增高现象，造成肺泡内环境从抗凝、促纤溶状态转变为促凝和抗纤溶状态。血小板可分泌代谢产物如白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)和血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)，以增加中性粒细胞的杀菌活性和便于血小板Toll样受体4(toll-likereceptor4，TLR4)形成含菌的中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophilextracellulartraps，NETs)。

3.3ALI和ARDS中的炎症介质及相关信号通路

TNF-α是人体内主要的促炎和免疫调节因子，并参与介导ALI过程。TNF-α可促进血管内皮细胞黏附分子的表达，刺激肺内皮细胞、巨噬细胞的活化和迁移，并通过诱导细胞因子的分泌引发炎症反应。Tang等的研究数据表明血管扩张刺激磷蛋白(vasodilatorstimulatedphosphoprotein，VASP)是由TNF-α负调控，在急性肺部炎症过程中诱导缺氧诱导因子-1α(hypoxiainduciblefactor-1α，HIF-1α)激活，并在肺泡毛细血管屏障的损伤中起着重要作用。趋化因子IL-8能够结合到人中性粒细胞的表面上两个受体CXC趋化因子受体1或2(CXCchemokinereceptor1or2，CXCR1或CXCR2)，CXCR2被认为是在啮齿类动物中仅有的功能同源物，然而大量的中和作用和对抗研究表明其对于中性粒细胞迁移到产生炎症的肺部具有重要作用。白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)与众多的炎症性肺疾病相关联。

Li等的研究表明，在LPS诱导的小鼠模型中，IL-17的上调导致ALI的严重程度增加。干扰素调节因子1(interferonregulatoryfactor-1，IRF-1)被认为是干扰素诱导的具有促炎与促损伤作用的转录因子。Wu等发现在IRF-1基因剔除的小鼠中，LPS诱导的肺损伤显著减轻，同时也消除了肺泡巨噬细胞的凋亡效应。核转录因子kappa-B(nucleartranscriptionfactorkappa-B，NF-κB)在肺疾病的发病机制中起着重要作用，同时它需要大量细胞因子的转录，包括TNF-α、IL-1β和IL-6等。NF-κB信号的抑制可以减弱LPS诱导的炎症反应，从而减轻ALI的发病。除了NF-κB信号通路与ALI和ARDS的发病相关，还有p38丝裂霉素原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinase，p38MAPK)信号转导通路、cAMP活化交换蛋白Epac/Rapl信号通路、信号转导-转录活化因子3(signaltransducerandactivatoroftranscription3，STAT3)信号通路等。

3.4ALI和ARDS中肺内皮细胞及血管活性物质

肺内皮细胞可合成与释放血管活性物质前列环素(prostacyclin，PGI2)和一氧化氮(nitricoxide，NO)及炎症介质TNF-α、IL-1β、IL-8等。另外肺内皮细胞具有高代谢活性，能清除药物，参与免疫反应，在ALI和ARDS中具有重要作用。血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)不仅促进内皮细胞释放PGI2、NO，还促进细胞存活和分化以及血管生成，抑制其凋亡。VEGF可通过结合血管内皮生长因子受体VEGFR增强血管生成和增加微血管通透性，这可能导致水肿和低血压。在由LPS诱导的ALI恢复期小鼠中，外源性VEGF能显著减少LPS诱导的肺部结构损伤和中性粒细胞浸润。血管生成素-2(angiopoietin-2，Ang-2)主要作为内皮屏障破坏的调质，Gallagher等研究表明循环中Ang-2水平与患ALI和ARDS的外科患者的病死率有关。

3.5ALI和ARDS中肺泡-毛细血管屏障的调节障碍

肺泡-毛细血管屏障由微血管内皮细胞、间质和肺泡上皮细胞构成。肺泡-毛细血管屏障完整性的破坏在ALI期间不仅导致富含蛋白质的水肿液渗入肺间质，也损害肺泡上皮功能。致密蛋白在维持肺泡毛细血管屏障的完整性中起着关键的作用。致密蛋白是氧化应激的靶标，刺激它会导致氧化还原失衡伴随活性氧的过度产生，病原体、炎症介质、缺氧、高氧、有害气体、酒精或香烟烟雾可能会改变肺泡毛细血管屏障功能，从而促进ALI的发生。

3.6ALI和ARDS其他机制

其他机制有细胞凋亡与增生、水通道蛋白与肺损伤、基因组学易感性等。

4小结和展望

近年来，国内外科研人员及医学工作者在ALI和ARDS发病机制的基础和临床研究方面均取得了许多新进展。ALI和ARDS的发病机制涉及炎症反应的失衡、凝血系统异常、内皮细胞及血管活性物质作用失调、肺泡毛细血管屏障调节障碍、氧化还原失衡等多个相互影响的层面。随着国内外细胞与分子生物学技术的发展，基因组学、蛋白质组学和遗传学等方法为研究ALI和ARDS的发病机制提供了全新的视角。ALI和ARDS的发病机制仍然需要更全面、更深层次的研究，以期为ALI和ARDS的临床个体化治疗及药物研发提供理论依据和信息参考。

文献来自癌变.畸变.突变年3月第29卷第2期