急性呼吸窘迫综合征的药物治疗上

编译：未亚平

关键点1.急性呼吸窘迫综合征的治疗主要是支持性治疗。2.尚无研究能证明药物干预能明显改善急性呼吸窘迫综合征的死亡率。3.替代终点的改善并不一定能转化为生存率的提高。越来越多的证据表明皮质类固醇可能会改善某些急性呼吸窘迫综合征患者亚组的预后。4.需要进一步研究来评估研究性疗法的影响，例如维生素C、间充质基质细胞和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子

关键词

ARDS神经肌肉阻滞剂皮质类固醇肺血管扩张剂

介绍

自首次描述急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以来，已经过去50多年。但几乎所有ARDS治疗本质上仍然是支持性的，死亡率仍然高达34%至45%。随着我们对ARDS病理生理学认识的提高，已经测试了许多药物干预措施，包括针对呼吸机相关肺损伤(VALI)、死腔通气、炎症、肺泡上皮和毛细血管内皮损伤以及功能障碍的那些干预措施。尽管尚无药物显示出能明显改善ARDS死亡率，但目前多种疗法正在临床试验中（表1）。在本文中，我们回顾了选定的ARDS药物治疗。

常用疗法

广泛可用的疗法以及在大型临床试验中研究的疗法包括神经肌肉阻滞剂、皮质类固醇和吸入性肺血管扩张剂。尽管缺乏强有力的证据支持将它们用于ARDS，但这些疗法经常用于临床环境。

神经肌肉阻滞剂

大部分ARDS治疗本质上是支持性的，肺保护性机械通气是其主要支持治疗。VALI是比较常见的并发症，机械通气的方法旨在最大限度地减少它并避免其并发症。神经肌肉阻滞剂的使用被合理化为一种可以减少VALI发生的措施，VALI可能由过度膨胀（容积伤，气压伤）和未复张肺泡的反复打开和关闭（肺泡损伤）引起）。不均质的实变（图1），常见于ARDS，两者的风险都特别高。

大潮气量对肺损伤的影响及呼气末压力(PEEP)积极的保护作用在小鼠模型中得到了很好的说明。德莱福斯等研究了5种不同呼吸机策略对大鼠的影响：低压-低潮气量，高压-高潮气量，高压-PEEP支持高容量，高压-低容量（通过胸壁束带实现）,和低压–高容量。大容量通气的大鼠都有肺水肿的迹象。

然而，PEEP显着减少了水肿。低容量组的肺结构基本正常，包括高压-低容量组。人们会预测高气道压力将在VALI中发挥重要作用，但这些发现表明实际上是经肺泡梯度（肺泡内减去胸膜压力）起更重要的作用。此外，在该模型中看到的PEEP的保护作用可能是由肺不张的减少介导的。

表面活性剂功能失调和重力导致水肿的不均匀分布会导致肺难以复张、局部过度扩张，从而导致肺不张。PEEP可以通过打开肺泡缓解这一因素并防止与反复肺泡打开和塌陷相关的剪切力。

容积的巨大变化也会导致肺泡上皮和毛细血管内皮界面的破坏，从而导致炎症介质的释放，肺水肿恶化，气体交换进一步受损，进而导致肺损伤恶化的循环。尽管肺保护性呼吸机策略涉及低潮气量通气和应用相对较高水平的PEEP，目前的镇静策略强调每日唤醒和/或轻度镇静，导致相当数量患者与呼吸机交互的影响。具有高代谢需求和呼吸驱动的患者经常试图产生更高的潮气量，这可能导致呼吸机不同步，例如双触发甚至主动呼气，导致肺泡塌陷。反复塌陷和过度充气会反过来导致肺损伤恶化。因此，如果患者在呼吸机上完全被动呼吸，则可能会出现VALI降低和愈合潜力增加的情况。考虑到这一基本原理，神经肌肉阻滞已经使用了几十年。

尽管许多神经肌肉阻滞剂已用于治疗ARDS，但在危重、机械通气患者中使用较老的非去极化神经肌肉阻滞剂（维库溴铵或阿曲库铵），尤其是与全身皮质类固醇联合使用的情况由于担心加重危重疾病而受到限制。这些患者中常见的肝功能衰竭或肾功能衰竭似乎显着增加了持续无力的可能性。顺阿曲库铵是一种较新的非去极化剂，降解代谢为代谢物，无神经肌肉阻滞活性。它还与肺部和全身炎症细胞因子的减少有关，这可能不仅是最小化VALI的结果，也是顺式阿曲库铵本身的直接作用的结果。它与重症监护病房(ICU)获得性虚弱无关，并且，与维库溴铵相比，顺式阿曲库铵与更少的ICU和呼吸机天数相关，表明它可能是患者的首选神经肌肉阻滞剂ARDS。

多项临床试验评估了顺式阿曲库铵治疗ARDS的有效性（表2）。在ACURASYS试验中，Papazian等将名中度至重度ARDS患者（P/F）随机分配至顺铂或安慰剂（深度镇静）48小时。尽管粗略的90天死亡率没有差异，但在调整基线氧合、急性生理学评分II和平台压后，死亡率似乎确实下降了。此外，28天和90天的无呼吸机天数都有所增加。该试验受到质疑，因为它的驱动力不足，只有在统计调整后才能看到死亡率获益，并且对照组包括深度镇静以维持致盲（与现代日常觉醒或轻度镇静的做法相反）。此外，对重症监护弱点的评估虽然进行了，但并不充分，因此大部分仍未解决。尽管存在这些问题，但一项前瞻性、多中心流行病学研究表明，22%的ARDS患者和38%的重度ARDS患者接受了神经肌肉阻滞。此外，一项针对学术重症医师的调查显示，97%的受访者在管理ARDS患者时使用麻醉药，40%的重症医师在超过一半的患者中使用神经肌肉阻滞剂。鉴于ACURASYS试验的局限性，最近重新评估了全身性早期神经肌肉阻滞(ROSE)顺式阿曲库铵治疗ARDS中的作用，这是一项多中心、随机、对照试验，比较神经肌肉阻滞对名ARDS患者的轻度镇静。两项试验之间最大的区别之一是对照组一种每日觉醒或轻度镇静的策略，一种是众所周知的可以改善结局的深度镇静相比。在ROSE试验中，两组在住院死亡率、脱机天数、离开ICU天数或出院天数方面没有差异。顺阿屈库铵组在住院期间活动较少，并且确实有更多不良的心血管事件发生。重要的是，ROSE试验以比ACURASYS更可靠的方式也证实了顺式阿曲库铵与ICU获得性虚弱无关。尽管长期结果需要进一步研究，但在ROSE研究中，使用神经肌肉阻滞剂与生存、残疾、认知功能或精神症状的差异无关。尽管有这些试验的结果，但神经肌肉阻滞剂可能对重度ARDS、人机不同步和难治性低氧血症的患者具有治疗价值，尤其是PaO2/FiO2低于mmHg的患者。但是，不推荐其常规使用。

皮质类固醇

ARDS的病理特征包括由上皮和毛细血管内皮损伤引起的明显的急性炎症反应。引发ARDS的过程，例如败血症和胰腺炎，本身通常是炎症性的，VALI也是如此，通常是采用机械通气对ARDS进行支持治疗的结果。

皮质类固醇具有抗炎和免疫抑制作用。它们通过与细胞表面受体结合而起作用，然后转移到细胞核，在那里它们抑制促炎介质的合成，如细胞因子、趋化因子、炎症合成酶、受体和蛋白质。皮质类固醇广泛用于ARDS患者，用于管理ARDS或并发病症例如感染性休克或肺炎。在美国的一个大型队列中，44%的患者患有中度至重度ARDS接受皮质类固醇治疗。然而，尽管许多研究评估了类固醇在ARDS和ARDS相关疾病中的使用，但类固醇在ARDS中的益处仍不清楚（表3）。

在研究ARDS类固醇的临床试验中，类固醇剂量、时间和持续时间存在很大的异质性，结果好坏参半。在一项试验中，对99名ARDS患者比较了早期给予非常高剂量的甲泼尼龙（mg/kg，分次给药，24h内）与安慰剂，在45天死亡率、ARDS逆转方面发现了差异。然而，随后在24名患者中进行的一项小型安慰剂对照试验评估了在未改善的ARDS（机械通气7天）中使用低剂量甲强龙（2mg/kg/d，最多可减量使用32天）的延长疗程与生理参数和死亡率（ICU和住院）的改善相关。一项更大的多中心、随机、安慰剂对照试验报告了类似的结果，使用更适中剂量的甲强龙（1mg/kg/d，逐渐减量，持续28天）治疗早期ARDS（发病72小时内），结果表明接受类固醇治疗的患者机械通气支持的持续时间、ICU住院时间和死亡率降低。遗憾的是，ARDS临床试验网络进行的LaSRS研究结果并没有复制这些死亡率益处。尽管超过7天的ARDS患者的脱机天数和无电击天数有所增加，但总体死亡率并未下降，60天和天死亡率有增加。ARDS发作后超过2周给予类固醇的患者。一些荟萃分析表明，类固醇可能会降低ARDS的死亡率并增加无呼吸机天数，特别是在发病14天内接受治疗的患者，表明应进一步评估类固醇在早期ARDS中的作用。最近，一项研究对名患者进行了非盲、随机、对照试验，将地塞米松与安慰剂（10天方案）在早期ARDS中（在满足柏林标准后30小时内）进行了比较，结果表明主要结局28天脱机天数以及次要结局60天死亡率显着降低。然而，也有对该试验的一些质疑包括5年以上的缓慢招募、无法完成计划的招募以及大量患者被排除在外。

与类固醇可能有益于肺损伤的假设一致，类固醇的作用也在社区获得性肺炎中进行了测试。多项临床试验发现，类固醇可改善严重社区获得性肺炎的预后，主要是在肺炎的好转方面，包括两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验。第一项试验包括名社区获得性肺炎患者，发现与安慰剂相比，地塞米松使住院时间缩短了1天。随后对名患有社区获得性肺炎和高炎症反应（入院时C反应蛋白mg/l）的患者进行的试验发现，使用甲强龙减少了治疗失败的概率。这些发现在最近的荟萃分析中得到了重新证明。同样，也对皮质类固醇在病毒性肺炎中的使用进行了评估，但结果喜忧参半。尽管先前评估在病毒性肺炎中使用类固醇的研究与病毒清除延迟和可能的危害有关，但在这些试验中存在明显的异质性。对名COVID-19患者（其中90%是通过简单的鼻插管吸氧）的回顾性研究发现，皮质类固醇治疗与伤害相关，尤其是那些接受高剂量类固醇（mg氢化可的松或等效药物）的患者)以及在住院的前3天内接受激素治疗的患者。然而，其他临床试验发现，皮质类固醇可改善COVID-19急性低氧性呼吸衰竭患者的预后。RECOVERY组将名COVID-19患者随机分配至地塞米松（6mg/d，10天）。他们表明，在这些患者中使用地塞米松可降低需要或未接受有创机械通气患者的28天死亡率。COVID-19ARDS患者是多中心CoDEX试验的重点，该试验将名中至重度ARDS患者随机分配至高剂量地塞米松组（20mg/d持续5天，随后10mg/d持续5天）或日常治疗。患者接受地塞米松的无呼吸机天数更长（6.6比4.0；P5.04），尽管28天死亡率没有显着差异。RECOVERY、CoDEX和其他研究之间差异的潜在原因很可能与类固醇的剂量、给药时间（早期给药可能会降低机体清除病毒的能力）和疾病的严重程度有关。可能需要重新评估类固醇在其他病毒性肺炎中的使用，并仔细注意试验设计（剂量、时间和疾病严重程度）；这可能会影响ARDS中类固醇使用的相关证据的可靠性。

未完待续......