脓毒症和脓毒症相关性AKI的血液净化技术

脓毒症是危重病人急性肾损伤的主要原因。在过去的几十年中，体外血液净化技术已经发展成为脓毒症和脓毒症引起的急性肾损伤主要的治疗方法。这些疗法可以同时作用于病因本身和宿主的免疫反应。本文就体外血液净化技术，包括大容量血液滤过、层叠式血液滤过、血液灌流、耦合血浆滤过吸附、血浆置换、特殊优化的肾替代治疗膜等进行综述。

感染性休克约占重症监护病房（ICU）住院人数的15%，其发生率在增加。它是重症监护室导致患者死亡的主要原因，尽管最近在感染性休克的国际指南及研究方面取得了进展，但与脓毒症相关的死亡率仍然很高，感染性休克的第28天达到40%。

感染性休克治疗结合器官功能障碍的症状支持、早期和合理的抗菌治疗以及尽可能的病因控制。严重的炎症状况，如脓毒性休克，以显著的免疫改变为特征。宿主对脓毒症的全身炎症反应，虽然是必要的，但如果过度或不平衡，则会变得有害。脓毒症的新定义，即宿主对感染过程的失调反应，与此一致概念。强烈抗炎细胞因子的产生，即白细胞介素（IL），内毒素产生。由于炎症介质的长时间释放而导致的免疫麻痹，就是这些免疫系统的改变导致炎症不可控。大多数脓毒症导致的死亡发生在免疫功能不全的第二阶段，主要是由于医疗保健相关的感染或病毒复活。

已开发出辅助疗法来调节脓毒症引发的复杂免疫炎症过程。氢化可的松对感染性休克患者存活率的影响争论不休，迄今为止最有希望的分子似乎是重组人IL7和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。这些治疗可以限制脓毒症引起的免疫麻痹，从而避免继发感染并发症，是脓毒症治疗的一个重要部分。

由于膜和体外循环的技术进步，一些治疗方法也被开发来诱导感染性休克期间观察到的不受控制的免疫炎症过程的非特异性调节。有些已经得到了很好的研究，但是其他的正在调查中。这些技术依赖于“血液净化”的概念，它们可以干扰促炎和抗炎介质，干扰传染源本身或其成分，或者两个。这个综述介绍了血液净化概念的病理生理学理论，并讨论了评估这些理论的现有文献治疗。

体外血液净化技术：基本原理

人们提出了几种理论来解释血液净化技术的潜在积极作用。首先，Ronco等人提出了“细胞因子峰值假说”：血液净化可以降低脓毒症早期促炎和抗炎分子的血浆浓度，避免达到“毒性阈值”，从而限制器官功能紊乱（图1）。

病原体本身或其成分之一，如内毒素，真菌，将感染动物体内获得的超滤液输注到健康动物体内导致死亡，这表明传染源本身或某些细胞因子的传播导致了致命器官的形成功能失调。Honore和Matsonse认为，从血液中去除细胞因子将通过浓度均衡来动员组织中的细胞因子。从组织中去除细胞因子可以限制它们的局部有害作用。这一理论被称为“阈值免疫调节假说”。最近，“细胞动力学模型”提出，降低细胞因子血浓度将恢复血液和感染组织之间适当的细胞因子梯度，从而促进白细胞趋化（图2）。最后，细胞理论表明，吸附材料或血液滤过器与免疫细胞之间可能发生复杂的相互作用。例如，参与白细胞粘附和迁移、抗原提呈和凋亡的表面分子的表达，可能受到各种血液净化的调节技术影响。一些免疫细胞（即单核细胞和中性粒细胞）也可以吸附在血液净化装置上，从而参与免疫调节。

因此，血液净化的作用机制尚不完全清楚，值得进一步的实验研究。此外，感染性休克体外血液净化的最佳起始时间和持续时间尚未确定。ICU患者免疫监测的最新进展可能有助于在未来十年内回答这些问题。描述脓毒症相关免疫改变、选择治疗策略和监测其疗效的最佳生物标记物仍然是未知。我们的小组最近进行了低免疫力的复活。

状态标记物研究的目的是帮助回答这些问题，不仅在脓毒症期间，而且在其他严重炎症状态下，如严重创伤、烧伤和大手术的相关研究结果将在未来几年推出。

可用的体外血液净化技术

高容量血液滤过

高容量血液滤过（HVHF）是血液滤过模式下连续性肾脏替代治疗（RRT）的一种改进。在HVHF中，超滤流量比急性肾损伤（AKI）的标准肾支持推荐值高很多（即，50ml/kg/h），高的超滤流量提高了中分子量（da-60kda）的亲水分子清除率。

上世纪90年代，在研究脓毒症患者的心脏功能时，首次取得了令人鼓舞的结果。以后在一个急性胰腺炎并发脓毒症的实验猪模型中，HVHF改善了血流动力学参数、60小时存活率和免疫麻痹。这些有益效果的大小与较高的超滤流量和频繁的血液过滤器更换有关。

在人类身上，许多研究表明血液动力学和呼吸功能改善，以及低于预期的死亡率，但是,高容量随机对照试验比较了例早期感染性休克合并AKI患者96小时内35和70ml/kg/h的超滤流量，在第28、60或90天的死亡率没有任何差异。HVHF也未能改善次要预后（无呼吸机、RRT和加压素天数；住院时间；血流动力学和标准生物学参数；最新的荟萃分析显示，在脓毒症患者中，HVHF与传统的连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）相比，28天生存率没有提高。阿基Cochrane协作元分析最近被更新。与通常的肾支持技术相比，HVHF在脓毒症期间没有任何有益的作用。

值得注意的是HVHF的重要缺点。其中，必须考虑去除小分子量分子（营养素、维生素、微量元素和抗生素等药物）。更换液体容器频繁，增加了治疗费用和护理工作量。

级联血液滤过

层叠式血液滤过是为了避免这些限制，同时保留理论上的HVHF优点，即中等重量分子的清除率高，最初的想法是有选择地去除中间分子，同时保留小分子（微量元素，维生素，（药物）结合两个具有不同截止值的血液滤过器。第一血液过滤器，具有相对较高的截止值，保留包含低和中等重量分子的第一超滤，并将其导向第二过滤器。后者的特点是截止值要低得多。只有中间的分子会在最后的废液袋中被清除，而小分子则会在第一个血液过滤器之前被重新注射作为预处理，最后被注入到病人体内。输注量远低于HVHF的要求。

级联血液滤过降低猪感染性休克对肾上腺素的需求模型。然而，最近一项将60例感染性休克患者的级联HVHF与标准治疗相比较的研究显示，除了无RRT天数外，对炎症细胞因子和临床终点都没有任何有益的影响。

血液灌流

血液灌流是一种病人血液与吸附材料接触的技术。因此，由于范德华力、静电和/或疏水作用，一些分子可以粘附在这些材料上相互作用。移除高分子量分子是允许的，没有特别的截止值考虑。这些吸附材料的生物相容性问题已经得到解决。重要的是，血液灌流不是一种肾脏替代治疗技术，但可以加入其中。

多粘菌素B

多粘菌素B（Toraymyxin；TorayIndustries，Tokyo，Japan）是世界上最常用的吸附材料，特别是在日本，它通常被提供给革兰氏阴性杆菌（GNB）引起的严重脓毒症患者。事实上，这种疗法的目标是细菌内毒素，这在很大程度上引发感染性休克的炎症。有趣的是，最近的一项荟萃分析显示血液净化技术的有益效果，主要是由于日本队列研究多粘菌素B的结果，血液灌流回顾性分析的日本队列在死亡率。最近公布了其他倾向匹配的队列。第一个队列包括近名需要RRT的感染性休克患者，并得出结论：死亡绝对值下降了6%。第二项研究证实了这个积极的结果，日本医院绝对死亡率下降8%，亚洲病人（n=60）和欧洲（n=）接受多粘菌素B血液吸附治疗的感染性休克患者的登记记录数据进行分析后发现，多粘菌素B血液灌流后的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分有所改善，尽管在这个队列中没有对照组。

考虑到随机对照试验，在腹部脓毒症（EUPHAS）研究中早期应用多粘菌素B血液灌流治疗腹部严重脓毒症或感染性休克患者，显示血流动力学和呼吸增强。也观察到对28天生存率的积极影响，尽管它不是主要的结果：多粘菌素在腹部试验中，对腹膜炎引起的早期脓毒症性休克（腹膜炎合并脓毒症性休克时用多粘菌素B膜进行血液灌流的效果）也进行了评价。大约名患者随机接受标准护理或标准护理加上两次血液灌流治疗（两次治疗间隔24小时90分钟）。干预与不同的SOFA评分演变无关。然而，它与死亡率升高的趋势相关（34%对24%；P=0.11）。在第二次血液灌流治疗后，两组间的细胞因子血浆浓度没有差异，即使对经证实有GNB的患者进行限制性分析腹膜炎。终于,EUPHRATES（多粘菌素B血液灌流治疗脓毒性休克的安全性和有效性）试验是在北美进行的一项双盲（对照组为假循环）随机对照试验。在这项研究中，名血浆内毒素水平升高（内毒素活性测定[EAA]0.6）的感染性休克患者被随机分为标准治疗组和标准治疗组，加上血液灌流（24小时内两次治疗90-分钟）。在这项试验中，第28天的死亡率在两组之间没有差异，包括对器官功能障碍评分高的患者亚组和有效接受两次多粘菌素血液灌流治疗的患者（n=）的按方案分析。然而，探索性的事后分析表明，对血流动力学参数有有益的影响，无呼吸机天数，EAA在0.6-0.9之间的患者亚组的生存率（n=）。

综上所述，多粘菌素B血液灌流仅在对照组死亡率高于30%～40%时才可能对生存有潜在的有利影响，但多粘菌素B血液灌流对死亡率影响的证据水平仍然很低。未来的研究应侧重于预期死亡率和EAA介于0.6到0.9之间的患者。最后，考虑到在日本获得的众多阳性结果，人们还可以假设患者的基因和酶谱可能在患者对该疗法的反应中发挥作用。

细胞吸附剂

其他吸附材料如二乙烯苯（CytoSorb；CytoSorbentsCorp，MonmouthJunction，NJ）。CytoSorb的设计和销售目的是从血液中去除促炎和抗炎细胞因子。体外研究表明，该吸附盒能清除血液中活化的白细胞和单核细胞，调节细胞因子（TNF-a，IL8）表达式。这个药筒还能降低血浆中几种损伤或病原体相关分子模式以及真菌毒素的浓度，添加炎症因子的牛血液体外模型调解员另一项用人血进行的体外研究，细胞吸附剂有效地去除了许多促炎和抗炎细胞因子、补体因子、丝氨酸蛋白酶和生长因子，在分钟内，几乎所有这些分子的去除率都高于90%到95%。重要的是，细胞吸附剂不能去除内毒素。

在小鼠感染性休克模型中，用细胞吸附剂治疗降低了IL-6和IL-10，并且也降低了人类IL-6和IL-10死亡率，证据是稀缺的。几乎所有的出版物都是病例报告或病例系列。一个概念证明，在20个不需要肾替代治疗的感染性休克患者中进行的试点随机对照试验，结论：与对照组相比，细胞吸附剂中的加压素需要量和降钙素原水平降低更多组。在一项随机对照试验，比较感染性休克合并呼吸衰竭患者的标准护理和血液灌流与细胞吸附剂（连续7天6小时疗程）的辅助治疗，用细胞吸附剂进行血液灌流与IL-6血浆水平的降低（主要终点）无关。干预与适度的交叉吸附剂IL-6有关间隙，间歇使用短期血液灌流，感染性休克患者的IL-6水平很低，可能解释了这些结果。到目前为止，支持在脓毒性休克中使用细胞吸附剂的证据水平仍然很低。然而，还需要进一步的研究来确定其在炎症反应非常高的患者中的安全性和有效性。事实上，细胞吸附剂也可以用于其他引起炎症的情况，如严重烧伤或体外循环。它还可以去除许多药物和药物，以及肌红蛋白、胆红素和胆汁酸。

等离子体交换

血液净化技术

血浆置换技术也被用于感染性休克。只有有限的研究可用，有有趣的结果，特别是在GNB引起的脓毒症。早期启动似乎与更好的疗效有关。一项随机试验首次表明血浆置换治疗早期脓毒症炎症标志物减少，器官功能障碍减少病人。另一个例严重脓毒症或感染性休克患者的试验甚至表明血浆置换对生存率有利。然而，这项研究提出了一些局限性。两组在治疗前没有严格的可比性，对照组患者年龄较大，更有可能出现呼吸衰竭。此外，这种阳性结果主要是由腹腔内脓毒症患者的亚组推动的。在其他类型的感染中，血浆置换术似乎没有比标准治疗有任何优势。在儿童中，另一项研究虽然动力不足，但没有显示血浆过滤的任何有益作用。一项针对成人感染性休克患者的荟萃分析得出结论，血浆交换可能有利于生存，但20年前所进行的研究的方法学质量是值得怀疑的。最近的一项非随机试验（n=20）显示，在早期脓毒症期间血浆置换后，血管加压素需求迅速减少，血浆细胞因子减少，内皮细胞高渗性降低。然而这些试验的证据不能支持目前在脓毒症中常规使用这种技术。

耦合等离子体过滤与吸附

耦合等离子体过滤与吸附（CPFA）是一种体外治疗方法，在体外循环开始时将血浆从血液中分离出来，然后缓慢地通过吸附管。缓慢的等离子体流动可以延长与吸附材料的接触时间，从而优化分子粘附。纯化后的血浆返回主电路。血液然后进行常规血液过滤，除了脓毒症的血液净化外，还允许肾脏支持（图3）。

CPFA在血流动力学和免疫功能调节方面显示出与HVHF相似的阳性结果，如单核细胞HLA-DR表达式.血浆过滤与吸附联合临床试验（COMPACT）-1随机试验，在死亡率标准上，接受最高剂量CPFA的患者似乎从这种治疗中获益，相比之下因此，COMPACT-2试验（NCT）评估了大剂量CPFA在感染性休克中的作用。与对照组相比，CPFA与早期死亡率的增加有关，因此本研究提前停止。在公布最终结果之前，制造商发布了一份安全报告，建议CPFA不应用于感染性休克。很快就会有明确的结果。

高吸附膜血液滤过

各种血液净化技术的潜在协同效应可能是临床一种策略。几个已在体外或动物体内测试了关联性模型。用于例如，用加带正电的聚乙烯亚胺聚合物（oXiris，Baxter，Meyzieu，France）以增强其内毒素和细胞因子吸附能力（图4）。在猪感染性休克模型中，将oXiris膜与标准血液滤过膜进行比较。在HVHF治疗6小时后，oXiris的输液量减少，同时出现高乳酸性酸中毒。体外研究表明，oXiris膜具有与多粘菌素B相似的内毒素吸附特性，而细胞吸附剂不吸附内毒素。对于促炎和抗炎细胞因子，清除率与oXiris和细胞吸附剂相似（研究的大多数细胞因子在分钟时大于90%），但多粘菌素B较少效率高。而且，oXiris是一个连续的RRT膜，而细胞吸附剂和多粘菌素B都不是。然而，临床证据仍然很少，而且常常局限于病例系列。其中一名患者将6名脓毒症导致的AKI患者与24名历史严重度匹配的对照组进行比较，得出结论：在oXiris治疗48小时后，SOFA评分降低。我们最近开展了一项多中心随机对照试验，用oXiris连续血液滤过过程中去除内毒素和细胞因子比较与RRT的适应的标准膜和oXiris滤过器在腹膜炎引起的感染性休克。瑞典最近完成了一项关于GNBdocumented或疑似感染性休克的可比研究，但结果尚未公布（NCT）。其他高吸附性膜已商业化，例如AN69ST（Baxter，Meyzieu，法国）或聚甲基丙烯酸甲酯膜，其血栓形成问题似乎已得到解决。

高截止膜

为了扩大中分子量分子的去除范围，可以提高膜的截止值。这些滤过器最初与血液滤过技术结合使用，可改善实验对象和人体的血流动力学脓毒症主要缺点是大量的白蛋白泄漏到废水中，在4小时内可增加到15克。

然而，当与扩散而非对流模式一起使用时，白蛋白的损失明显减少。截止值和其他膜参数优化（如表面或孔径均匀性）代表了另一种解决方案。如此改性高截止值（HCO）膜显示出类似的性能，但它们的临界值稍低，在消除炎症的同时限制了白蛋白的流失

调节剂

HCO膜在去除炎症介质方面显示出很好的性能，尽管证据水平仍然很低。在评估单通道效应时，与标准CVVH相比，HCO-CVVH降低了AKI的一项初步研究中的一项凋亡指标病人。另一方面，它没有改变Toll样受体2和Toll样受体4水平的核小体浓度表达式.筛选许多细胞因子的系数在HCO-CVVH组高于标准CVVH组，但这并没有导致血浆细胞因子降低浓度，回顾性分析28例感染性休克患者应用HCO-CVVHD（无对照组）有效清除干扰素a、IL-1b、IL-2、IL-6、IL-10和IL-12的临床资料观察到应用HCO-CVVHD治疗38例感染性休克相关AKI患者的前瞻性观察队列，观察到明显减少循环IL-6和TNF-α水平。一回顾性研究的重点是临床结果。比较16例感染性AKI患者HCO-CVVHD与8例高流量连续静脉-静脉血液透析滤过的疗效。HCO组ICU住院时间缩短，病死率降低，但组间病死率无明显差异。

结论

体外血液净化有一天会成为标准脓毒症治疗的一部分吗？迄今为止发表的动物和人类研究数据相互矛盾，无法确切回答这个问题（表1）。尽管在使用这些技术时观察到血流动力学和呼吸系统的改善，以及炎症介质的去除，但对患者生存的明显临床积极影响尚未得到证实。虽然有些血液净化技术在随机对照试验中没有明显的效果，但膜优化（高吸附性、高截止值）似乎是一个有前途的发展和研究领域。基于生物标志物（如内毒素水平）选择患者也可能识别哪些患者将从这些治疗中受益。

---SeminNephrol.Sep;39(5):-.doi:10./j.semnephrol..06..