独家原创免疫抑制药物在重症狼疮中的应用

专家介绍：冯学兵

医学博士，南京大医院风湿免疫科主任医师，南京大学医学院教授、博士生?导师，江苏省“十二五”、“十三五”医学重点人才。兼任中华医学会风湿病学分会委员、江苏省医学会风湿病学分?会候任主任委员，江苏省医师协会风湿免疫科分会副会长、中华风湿病学杂志通讯编委，以系统性红斑狼疮发病机制?与诊疗新技术为主要研究方向。

正文

免疫抑制药物在重症狼疮中的应用

[摘要]系统性红斑狼疮是自身免疫性疾病的原型疾病，尽管近年来患者预后已有了较大的改善，重症狼疮的死亡率仍居高不下。重症狼疮的类?型复杂，治疗上循证医学证据不多，同时糖皮质激素和免疫抑制药物的不恰当应用会增加感染和其他并发症的发生风险，导致残疾甚至死亡。综?述神经精神狼疮、狼疮性肾炎、心肺受累、消化系统病变和血小板减少等不同种类重症狼疮的免疫抑制治疗方案，以期为临床合理用药提供参考。

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，?SLE）是自身免疫性疾病的原型疾病，主要累及20~?40岁女性。随着疾病诊治的进展，近年来患者的预后?已有较大的改善，中国人群的5年和10年生存率分别?可达94%和89%；但是，一些重症患者的预后仍不?理想，10年生存率仅为50%[2]。对江苏省内住院患者?的长期随访研究显示：神经精神狼疮（neuropsychiatric?systemiclupuserythematosus，NPSLE）、肾功能不全、?心肺受累、消化系统和血液系统病变仍是我国重症狼疮?患者最主要的死因，而早期出现这些脏器损害是SLE?预后不良的主要危险因素。?

免疫抑制药物包括一大类对机体的免疫反应具有?抑制作用的药物，在重症狼疮的治疗中具有重要的地?位。前期笔者课题组并未观察到此类药物的应用能改善?患者的长期预后，这可能是因为其一方面能够帮助控?制疾病，另一方面又带来诸多不良反应，尤其是各种类?型的感染。此外，由于受累器官对不同免疫抑制药物?的敏感性不一，用药方案也不尽相同。为了帮助临床?更好地使用免疫抑制药物，本文将针对上述不同类型?的重症狼疮，对其在不同情况下的治疗选择进行阐述。

?1神经精神狼疮?

据国外文献报道，NPSLE的发生率多在40%以上；?中国人群中则较低，往往不超过10%[1]，原因可能是未?将无神经损伤证据的症状包括在内。在SLE患者中，大?约1/3的神经精神表现由疾病自身的免疫紊乱引起，其?中以癫痫、脑血管疾病、急性精神错乱状态和神经病变?最常见，而炎症及血管损伤是2个关键的致病机制。?NPSLE的诊断需要排除其他原因，在很大程度上还依赖?于医生的临床经验。与中枢神经系统感染相比，狼疮患?者前期治疗方案中糖皮质激素用量偏低，发生NPSLE?时往往疾病活动性更高，脑脊液中白细胞计数和葡萄?糖含量基本正常，而蛋白水平可轻中度增高。影像?学检查也可辅助NPSLE的诊断。一项研究发现，原发?性NPSLE具有脑白质灌注不足的特点，常规磁共振成?像往往难以检出，而采用动态磁敏感对比增强灌注磁共?振成像（dynamicsusceptibilitycontrast-enhancedperfusion?MRI?，DSC-MRI）能更好地发现这一异常。

根据年欧洲抗风湿病联盟（Europeanleague?againstrheumatism，EULAR）提出的NPSLE治疗推?荐，排除其他非狼疮相关的因素后，对于提示免疫/?炎症病变的神经精神表现（如急性意识模糊状态、无?菌性脑膜炎、脊髓炎、颅神经和外周神经病变等）方?可适用糖皮质激素和免疫抑制药物；当出现与抗磷脂?抗体相关的临床表现，尤其是血栓性脑血管病时，应?给予抗血小板/抗凝治疗；此外，还需要对症（如抗?惊厥、抗抑郁）和针对诱发因素进行治疗（如感染、?高血压和代谢异常等）。具体来说，针对炎症导致的?重症NPSLE，推荐给予大剂量糖皮质激素和环磷酰?胺（cyclophosphamide，CYC）治疗，疾病缓解后再?换用硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）或吗替麦考酚酯?（mycophenolatemofetil，MMF）维持，难治性患者则?可试用利妥昔单抗、血浆置换或静脉注射丙种球蛋白?（intravenousimmunoglobulin，IVIG）。

?国内的研究显示，甲氨蝶呤与地塞米松联合鞘内?注射治疗NPSLE也有较好的效果，能显著降低患者脑?脊液压力、脑脊液蛋白、红细胞沉降率和疾病活动性?等指标，提示该方法可作为难治性NPSLE的一种替代?选择。另有一项研究报道，以环孢素A联合血浆置?换治疗18例有器质性脑病和精神错乱的SLE患者，?取得了一定的治疗效果。但是，由于钙磷酶抑制剂?（calcineurininhibitor，CNI）自身可以引起多种神经系?统的不良反应，严重的甚至导致意识状态改变、精神病、?癫痫，甚至昏迷；因此除非是难治性NPSLE或是有?丰富的使用经验，不建议常规应用CNI治疗此类患者。

2狼疮性肾炎?

在SLE中，肾脏是最常见的受累器官，平均38%?的患者在诊断时就存在肾脏损害，并可能作为疾病的初?始表现，而终末期肾病的发生率约为4.3%。狼疮肾?脏损害以免疫复合物介导的肾小球肾炎为主，但合并?肾小管、肾间质及肾血管病变者也并不少见。研究表?明：相较于非肾炎的SLE患者，伴有肾脏损害的患者?其终末期肾病发生率及死亡率显著增高。狼疮性肾?炎（lupusnephritis，LN）的主要治疗目标是诱导肾脏?缓解，预防终末期肾病的发生。相较于治疗无效或部分?缓解的LN患者，完全缓解的患者有着更好的临床结局?（一项报道中10年生存率分别为46%、76%和95%）。

?明确肾脏的病理类型，在一定程度上有助于指导?临床用药和评估病情严重程度。根据国际肾脏病学会/?肾脏病理学会LN病理分类标准，LN可分为Ⅰ~?Ⅵ型，其中Ⅲ型局灶增殖型和Ⅳ型弥漫增殖型LN是临?床治疗的主要对象。年国际肾脏病理工作小组?根据现有的循证医学证据和专家共识等对LN病理分型?进行了修订和调整，例如用LN活动性和慢性评分?系统来代替活动性/慢性评估等。?针对Ⅲ型和Ⅳ型LN患者，美国风湿病学会?（Americancollegeofrheumatology，ACR）与改善?全球肾脏病预后组织（KidneyDisease:ImprovingGlobal?Out