急性肺衰竭心源性及感染性休克患者的EC

翻译：王征娴编辑：林华鹏

背景

现在VA或VVAECMO已经被公认为心源性休克患者的选择性治疗方案。目前的指南建议，在心肌梗死患者中出现呼吸衰竭和心源性休克时推荐将ECMO治疗作为重症病例的“救命疗法”，尽管在心源性休克患者中，目前只有有限的证据表明ECMO运用的有效性。事实上，过去几年中VA和VVECMO治疗的数量在德国和世界各地均有显著增加。虽然在ARDS或心源性休克患者中使用ECMO作为救命治疗是一种被认可的方法，但关于其在成年感染性休克患者中运用的数据几乎没有，且其存活率从15%到71%不等。

因此，我们的第一个目标是评估我们科室ECMO治疗的急性呼吸衰竭、心源性和感染性休克患者的院内死亡率，并确定运用ECMO前分别与良性结局和恶性结局相关的变量，即哪些患者可能从ECMO中获益，哪些患者则不能。第二个目标是评估在像ECMO这样复杂的医疗过程中，是否可以通过每年增加程序和患者来观察“经验曲线”。

方法

研究设计

本队列研究回顾性分析了年4月至年7月间在Asklepios医院采用VV-ECMO、VA-ECMO或VVA-ECMO治疗的名患者的数据。我们将患者分为：急性呼吸衰竭、心源性休克、感染性休克三个组。本研究得到了Hessen州医学伦理委员会的批准（文件编号：88/）。

设置

Asklepios医院是法兰克福Goethe医院，有10个科室，张病床，每年有16,名住院病人。ECMO治疗由麻醉科领导，在跨学科重症监护病房进行，配有14张人工呼吸床，配备血液透析和滤过装置。于年11月至年1月期间进行数据收集。

ECMO治疗团队做了有关ECMO治疗的所有决定。当呼吸衰竭是唯一指征时，采用VV-ECMO治疗。感染性或心源性休克的患者则采用VA-ECMO或VVA-ECMO治疗。在超声引导下穿刺置管。VV-ECMO中，在右颈内静脉（15或19F）和股静脉（23或25F）进行置管，若是AVALON双腔管（31F）的话则通过右颈内静脉单独置管。在VA-ECMO中，通过股动脉（15或17F）和股静脉（23或25F）置管。应用VVA-ECMO时，除了在股动脉和股静脉（15或19F）置管，还将另外的静脉导管置于右颈内静脉中。

研究参与者和研究规模

我们确定了名在Asklepios医院重症监护室接受ECMO（VV-ECMO、VA-ECMO、VVA-ECMO）治疗的患者，且是在上述时间段内接受治疗的连续患者。其中有名患者纳入研究：1名患者由于缺乏数据被排除在研究之外。我们将患者分为三组：

第1组（肺衰竭）包括所有因缺氧和/或高碳酸血症导致呼吸衰竭而接受VV-ECMO的患者，忽略其潜在的其他疾病。使用ECMO的指征基于急性肺衰竭的柏林定义，并在用尽所有的常规治疗方案后确定。同时患有难治性感染性休克并且运用VVA-ECMO治疗的患者不包括在该组中，因为考虑到感染性休克是原发性疾病，所以归入第3组中。

第2组（心源性休克）包括所有接受VA-ECMO治疗的心源性休克患者。行心脏外科手术的患者不包括在其中。心源性休克被定义为尽管有足够的容量替代治疗（下腔静脉超声）仍存在持续性的低血压，和需要输注去甲肾上腺素剂量0.5μg/kg/min才能维持平均动脉血压≥65mmHg。

第3组（感染性休克）包括所有因难治性感染性休克而需要VVA-EMCO治疗提供循环和呼吸双重支持的患者。感染性休克符合第三个国际共识中脓毒症和感染性休克的定义。运用VVA-ECMO的标准是尽管有充分的液体摄入和增加的去甲肾上腺素输注（0.5μg/kg/min），平均动脉压仍65mmHg和/或进行性的乳酸酸中毒和终末器官功能障碍。

数据来源和变量

确定患者后，记录以下变量：年龄，性别，体重，诊断和既往病情，血气分析（pH、pO2和pCO2、剩余碱、乳酸），复苏需求，简化的急性生理学评分（SAPS）II评分，序贯器官衰竭评估（SOFA）评分，住院时间和ICU住院时间，人工通气持续时间，透析治疗患者的需求和数量，以及气管切开术的必要性。在可比较的时间记录评分和实验室变量。收集的所有数据都记录在Excel数据库中。主要结局变量是各组的院内死亡率以及ECMO前预测院内死亡率的相关变量。第二个结果变量是评估是否存在随时间推移，通过增加程序和患者数量来评估该医疗过程的经验曲线。

统计

累积总和图（CUSUM图表）被用于研究可能的经验曲线。我们使用了非风险调整的累积观察减去预期失败图程序，即如Rogers等人描述的程序。CUSUM曲线是基于以下因素计算的：ECMO治疗成功，Xi=0；治疗不成功，患者在住院期间死亡，Xi=1。根据Karagiannidis等人的流行病学资料，我们在德国选择了可接受的ECMO治疗错误率，且混合了VV和VA-ECMO人群的预期死亡率p0=0.6相符。计算CUSUM曲线的公式如下：Ci=C（i-1）+（Xi-p0），其中C0=0。曲线特征的解释如下：每次成功的治疗都通过p0降低了CUSUM值，曲线下降。每次失败的治疗都会导致1-p0的增加，并且曲线上升。在实际误差率与预期误差率相符的情况下，曲线将沿水平轴振荡。Logistic回归用于确认影响死亡率的变量，指定优势比（OR）和置信区间（CI）。Logistic回归首先作为单变量分析进行，在单变量分析中具有显著p值的变量进一步通过多变量逻辑回归作额外的灵敏度分析。由于样本量小，在整个患者中进行多变量分析并逐步向后消除的过程中，使用p0.05。

统计学分析采用BiAS（版本11.08，Epsilon-Verlag）进行。零假设是记录的三组变量之间没有差异。使用Kolmogorov-Smirnov-Liliefors检验进行正态分布验证。定量数据被指定为四分位数范围中的中值；标定数据被指定为频率n（%）。定量数据的中位数差异采用Kruskal-allis试验分析。分类变量的差异则采用Mantel-Haenszel检验或χ2检验。双尾p值0.05时则零假设被拒绝。

结果

患者的人口统计数据

我们调查了年4月至年7月接受ECMO治疗的名患者。患者分类如下：第1组（肺衰竭）包含54名患者；第2组（心源性休克）包含58名患者；第3组（感染性休克）包含19名患者。

表1概述了三组患者的人口统计学和临床数据，以及年之前的病例分布。表2展示了1-3组患者的基础疾病。

在第1组中，肺衰竭最常见的病因是肺部感染（n=31，57%）。开始ECMO治疗前SOFA评分的中位数为6；SAPSII评分的中位数为40。

在第2组中，心源性休克的最常见病因是心肌梗死（n=40，69%）。开始ECMO前的SOFA评分中位数为10；SAPSII评分中位数为67。与第1组和第3组患者相比，第2组患者的SAPSII评分最高（与第1组相比p0.01；与第3组相比p=0.03），并且与第1组患者相比，SOFA评分也是最高的（p0.01）。

在第3组中，感染性休克的最常见病因是肺部感染（n=10，53%）。第二个常见病因是腹部感染（n=8）。腹腔感染性休克的原因是吻合口功能不全（n=3），胰腺炎（n=2），胃穿孔（n=1），肠系膜静脉血栓形成（n=1）和胆管炎（n=1）。SOFA评分中位数为8分；SAPSII评分中位数为42。

临床结局

患者的临床结局也展示在表1中。第1组（27天）和第3组（26天）的住院时间明显长于第2组（10天）（第1组vs第2组：p=0.01；第2组vs第3组：p=0.02）（表1）。第1组患者ECMO治疗持续时间的中位数为11天，第2组为5天，第3组为14天（第2组vs第1组和第3组：p0.01）。在ECMO植入（24小时内）之前进行心肺复苏术（CPR）的，第1组有3例，第2组38例，第3组3例。有5例心源性休克患者进行了搭桥手术（第2组）。在因腹部感染引起感染性休克的8名患者中，有6名进行了腹部手术。

表3展示了体外循环植入之前和1天后的血气分析。在ECMO运行后pH值显著改善并在1天后达到标准值。此外，其他的指标也在最初24小时内得到改善。

死亡率

整个研究人群6年的院内死亡率为56%。在第1组的54例患者中，有29例死亡（54%），第2组58例患者有34例死亡（59%），第3组中19例中有11例死亡（58%）（表1）。与肺部感染相比，腹部感染引起的感染性休克患者预后最差：8名患者中有6名死亡。因肺部感染导致感染性休克患者，10例中有5例存活。因软组织感染的患者则存活。成功撤下ECMO的，第1组54例中有35例，第2组58例中有30例，第3组中19例中有10例。

由于国家呼吸功能不全治疗指南建议，每年至少进行20次ECMO治疗，我们调查了每年医院接受治疗：年至年期间，医院分别治疗了10、16、19、27、32、27名患者。

我们随后调查了每年20名患者的3年内有多少患者死亡。事实上，在-期间，45名患者中有31例死亡（69%），而在年至年期间，86名患者中只有43例死亡（50%）（p=0.04）。对于1-3组，这种情况在第1组和第2组中也很明显，但在第2组中没有显著性差异。在-年期间，第1组的27名患者中有19名死亡（70%），而在-年期间，27名患者中只有10名死亡（37%）（p=0.03）。

第2组在年至年期间，17名患者中有12名（71%）死亡，而在-年期间，41名患者中有22名死亡（54%）（p=0.37）。

对于感染性休克组，由于大多数脓毒性休克患者在-年期间接受治疗，因此无法进行比较。

图1展示了我们的CUSUM经验曲线。死亡率最初呈连续水平式增加，导致实际死亡率与预期死亡率p0=0.6相对应，到最后部分，曲线下降表明经验效应降低了死亡率。曲线的下降趋势始于年。

在肺衰竭患者中，年龄（OR1.07，CI1.01-1.12；p=0.01），每年治疗的患者数（20/a）（OR4.04，CI1.27-12.86；p=0.02）和进行ECMO的年份（OR0.65，CI0.45-0.93；p=0.02）与院内死亡率显著相关。在心源性休克患者中，年龄（OR1.08，CI1.02-1.13；p=0.01），SAPSII评分（OR1.03，CI1-1.06；p=0.03），pH值（OR0.22，CI0-0.66；p=0.03），血清乳酸值（OR1.03，CI1.01-1.05；p=0.01），碱剩余（OR0.89，CI0.82-0.97；p=0.01）和高脂血症（OR0.07，CI0.01-0.64；p=0.02）与院内死亡率相关。

表5展示了ECMO治疗前与院内死亡率相关的变量的多变量逻辑回归分析结果。在反向消除后的多变量逻辑回归分析中，取p0.05，发现在整个患者群体中，有三个变量在院内死亡率方面仍然具有统计学意义；年龄（OR1.08，CI1.04-1.12；p0.01），每年少于20名患者（OR3.19，CI1.19-8.51；p=0.02）和ECMO治疗前乳酸（OR1.01，CI1-1.02；p=0.03）与院内死亡率呈负相关。

讨论

我们的数据显示，在6年间接受ECMO治疗的患者中，肺衰竭患者的总体院内死亡率为54%，心源性休克患者为59%，感染性休克患者为58%。我们展示了我们科室使用ECMO的一个典型的经验曲线（图1）。CUSUM分析还可支持病例数量依赖的生存率假设。

肺衰竭患者的住院死亡率从39%至70%不等。值得注意的是，6项研究中有4项的平均年龄中位数是44岁，比本研究的年龄中位数小将近18岁。因此，患者的年龄似乎是院内死亡率的显著负相关预后变量，并且可以解释为何这些研究与本研究的数据存在死亡率差异。事实上，尽管没有规定明确的年龄截点，年和年的ELSO指南都将年龄增长作为VV-ECMO和VA-ECMO的相对禁忌症。本研究与其他研究的主要区别应该是患者在ECMO治疗前的病情。之前发表研究中患者的SOFA评分中位数为12，而本研究中调查的患者这一评分为6分。其中一个可能的原因是我们的研究中，患者在病程的早期阶段即进行了ECMO治疗。与上述研究中PaO2/FiO2比值mmHg相比，我们的患者在接受ECMO治疗前，PaO2/FiO2比值的中位数相对较高，这可能是我们的肺衰竭患者中，有26例为高碳酸血症肺衰竭，仅伴有中度的氧合功能障碍（Horowitz商mmHg）。

在我们的心源性休克患者中，实际院内死亡率（59%）远低于预测的死亡率（75%），与类似的研究一样，这表明了VA-ECMO具有显著的生存益处。心源性休克患者的ECMO维持时间明显短于肺衰竭或感染性休克患者，这可能用ECMO治疗能使患者病情迅速稳定来解释。事实上，在ECMO运行的最初24小时内，血清乳酸水平（是组织灌注的标志物）有显著下降。此外，与其他同类的心源性休克研究相比较，ECMO治疗的持续时间也只有几天，这很可能是由于心脏泵血功能的快速恢复，并伴随着终末器官灌注的改善。与这些发现一致，我们的研究也认为血清乳酸水平和pH值是与院内死亡率相关的变量。这种相关性也已在其他的研究中得到确认。

采用VA-ECMO治疗的感染性休克患者的院内死亡率是多样化的。已公布的数据显示，院内死亡率为78-85%，明显高于本研究中58%的院内死亡率。当然也有例外：Bréchot等人在感染性休克患者中采用VA-ECMO治疗，其院内死亡率仅为29%。由于年龄的增加与生存率呈负相关，因此Brechot等人的研究结果可能是因为其年龄中位数仅为45岁，显著低于包括本研究在内的其他研究中的患者年龄。在感染性休克和ARDS患者中，扩展使用VVA-ECMO模式，以达到有效的氧合以及足够的血液动力学支持。例如，Yeo等人在8名ARDS和感染性休克患者（平均年龄51岁）中进行VVA-ECMO治疗，其中有4名患者存活，其死亡率与我们的研究结果相似。由于严重的脓毒症/感染性休克常伴随急性肺衰竭，因此VVA-ECMO可能优于VA-ECMO。当然，这个概念还必须得到进一步的证实。

我们发现治疗的患者数量与患者存活率之间存在明确的关系。但是，我们无法解释这一发现的明确原因。年发布的国家呼吸功能不全治疗指南建议，提供ECMO治疗的中心应每年至少治疗20名患者。在我们科室，-年期间每年有20次的ECMO治疗，院内死亡率从69%降至50%；对于肺衰竭患者，今年秋季更为明显：从70%降至37%。与此相一致的是，CUSUM曲线从年开始出现下降趋势（在最初的上升和短时间的水平阶段之后）。这种下降趋势反映死亡率已低于预期，表明每年最低的ECMO治疗数量是提高患者生存率的先决条件。此外，年之前每年少于20次的ECMO治疗，与肺衰竭患者的院内死亡率呈负相关，优势比为4.04（表4），整个队列的优势比为3.19（表5）。在使用ECMO治疗的患者中，这种可能的病例数量依赖性生存率也可以在ELSO登记处找到。每年有超过30名ECMO治疗患者的中心，其死亡率显著低于每年只有5例或更少病例的中心。最后，在CESAR研究中发现，所有ARDS患者被转移到具有更多ECMO治疗经验的专科中心，如此，医院进行大量病例的ECMO治医院生存率。

本研究调查的局限性。首先，这是一项单中心的回顾性研究，病例数量相对较少。其次，运用ECMO治疗的决定是由治疗医生根据具体病情做出的。第三，没有定义何时运用ECMO治疗的标准化方案，这可能导致选择偏倚。第四，由于队列中各种基础疾病的分布不均，可能会限制本研究结果的显著性。最后，应该指出的是，在29%的患者中存在一些数据缺失，主要是血气分析结果，这也影响了本研究的结论。

结论

我们的研究表明，在接受ECMO治疗的急性肺衰竭、心源性和感染性休克患者中，主要有三个与院内死亡率相关的变量：年龄、ECMO前乳酸水平和治疗经验。CUSUM分析显示，使用ECMO治疗存在病例和时间依赖性经验曲线。在医院，花了大约3年时间和大约50次治疗才改变了经验曲线的梯度。因此，影响ECMO患者结局的一个因素显然是ECMO中心的经验。

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